除了靠轉(zhuǎn)錄因子使成纖維細(xì)胞定向分化外，利用小分子化合物也能使其定向分化。也就是成體細(xì)胞不需要通過iPSC階段而直接使其轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活惓审w細(xì)胞。中國科學(xué)院上海藥物研究所謝欣課題組利用3-6個(gè)小分子化合物的組合成功實(shí)現(xiàn)了小鼠胚胎成纖維細(xì)胞向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。這些化學(xué)誘導(dǎo)獲得的心肌樣細(xì)胞（CiCMs）可以自動(dòng)有節(jié)律收縮，表達(dá)心肌特異性的基因，并擁有心肌類似的電生理特征。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)也顯示這些CiCMs確實(shí)起源于成纖維細(xì)胞。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示成纖維細(xì)胞向CiCMs轉(zhuǎn)分化過程中并沒有通過iPSC階段，而是經(jīng)過了心肌前體樣細(xì)胞這一階段。類似的方法也獲得了小鼠成纖維細(xì)胞向功能性神經(jīng)元的分化。2013年,北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁與柴真研究組篩選了5 000多種小分子化合物,發(fā)現(xiàn)一組全新的小分子化合物組合FICS(Forskolin、ISX9、CHIR99021和SB431542)直接將小鼠成纖維細(xì)胞重編程成為了功能神經(jīng)元。整個(gè)誘導(dǎo)過程不經(jīng)歷中間增殖過程。這些化學(xué)誘導(dǎo)的功能神經(jīng)元表達(dá)神經(jīng)元特異的蛋白,能夠激發(fā)出完整的動(dòng)作電位,并能和原代神經(jīng)元形成功能突觸聯(lián)系,表現(xiàn)出較為成熟的功能特性,并主要特化為谷氨酸能神經(jīng)元亞型。而在神經(jīng)元分化關(guān)鍵基因Ascl1存在情況下, FICS組合重編程獲得CiN細(xì)胞的效率提高10倍以上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), FICS主要激活了內(nèi)源的神經(jīng)命運(yùn)決定轉(zhuǎn)錄因子Ngn2和NeuroD1,并且抑制了成纖維細(xì)胞固有的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò),從而最終實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)變。以上這兩項(xiàng)研究均證明了使用化學(xué)方法誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的可行性,有助于研究體細(xì)胞命運(yùn)的可塑性,為化學(xué)誘導(dǎo)方法廣泛應(yīng)用于體細(xì)胞重編程和再生醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。

Li X, Zuo X, Jing J, Ma Y, Wang J, Liu D, et al.Small-molecule-driven direct reprogramming of mouse ?broblasts into functional neurons. Cell Stem Cell 2015; 17(2):195-203.

第一作者付艷賓、黃陳穩(wěn)，許新秀，該研究在研究員謝欣指導(dǎo)下完成（Cell Research,2015，8月21日doi: 10.1038/cr. 2015.96）